了解細胞如何修復DNA可能導致針對性的癌癥治療
人體由數以萬億計的細胞組成，這些細胞在一個人的一生中都在分裂。每次細胞分裂時，其遺傳物質都會被**和**，因此**品攜帶相同的信息。DNA**的過程在人類中不斷發(fā)生，細胞使用一系列生物安全網來確保過程順利進行。
賓夕法尼亞州立大學癌癥研究所研究員，賓夕法尼亞州立大學醫(yī)學院生物化學和分子生物學副教授George-Lucian Moldovan，以及他實驗室中的學生和博士后學者都在努力更好地理解發(fā)生問題時修復DNA的細胞機制。
摩爾多瓦說：“致癌的基因突變可能是由于暴露于諸如煙草煙霧，輻射和陽光的環(huán)境中而造成的DNA損傷而引起的?！?“細胞具有多種機制來確保所造成的損害能夠得到修復，但有時一個人的細胞可能已經具有遺傳突變，從而限制了正確修復該損害的能力。”
摩爾多瓦說，DNA修復缺陷的經典例子是BRCA1和BRCA2基因突變，這些突變可能導致天生的女性易患乳腺癌和卵巢癌。當細胞暴露于DNA破壞劑時，這些突變會導致人們修復DNA的能力不足。
盡管遺傳突變有時會嚴重破壞細胞修復DNA的能力，但細胞可以找到其他方法來彌補這種損害，從而使其對某些類型的化學療法具有抗性。
摩爾多瓦說：“ DNA修復機制通過防止引起癌癥的突變而對人體有益?！?“但是，細胞可以利用這些相同的機制來發(fā)展對臨床使用的療法的抵抗力，這種療法旨在通過造成如此多的DNA損傷而殺死癌細胞，以致癌細胞無法生存?！?/p>
該實驗室于2020年在《自然通訊》雜志上發(fā)表了兩篇探討DNA損傷修復的論文，第一篇由醫(yī)學博士/博士領導。醫(yī)學科學家培訓課程的學生克里斯汀·克萊門茨(Kristen Clements)。她研究了為什么具有BRCA2突變的癌癥患者子集可能對藥物olaparib產生抗藥性，該藥物在具有這些突變的患者中基本有效。該藥物被設計為阻礙參與DNA修復的酶的活性。但是，在某些患者中，癌細胞仍然能夠通過使用其他修復機制固定DNA來生存。
克萊門茨說：“腫瘤學家一天之內可以看到許多不同的癌癥患者，每個患者都有自己獨特的遺傳特征?！?“這些資料經常被用來選擇個性化的治療方法，這些方法被認為對個體的特定疾病最有效。我們決定研究哪些基因突變可能會影響癌細胞對奧拉帕尼的反應?！?/p>
Clements使用一種基因工程技術CRISPR敲除或激活了培養(yǎng)的具有BRCA2突變的癌細胞中的某些基因，以查看哪些基因導致了對olaparib的耐藥性。研究小組發(fā)現(xiàn)，通過使用其他機制修復DNA，另外兩個基因的活性喪失導致對該藥產生抗藥性。摩爾多瓦說，他們的下一步是確定對奧拉帕尼耐藥的患者是否具有他們鑒定出的某些相同的基因突變。
該實驗室的第二項研究是由研究生塔奈·塔卡(Tanay Thakar)領導的，探討了一種稱為增殖細胞核抗原(PCNA)的社區(qū)科普器材都有哪些蛋白質如何調節(jié)DNA**。Thakar發(fā)現(xiàn)，當一種稱為泛素的分子修飾PCNA時，它使該蛋白質能夠應對**過程中的應激反應(例如由化學療法引起的應激反應)。
塔卡爾說：“這種修飾對于DNA**過程至關重要。” “我們在研究過程中還發(fā)現(xiàn)，在BRCA突變的癌癥中，細胞變得高度依賴于這種修飾過程才能生存和**。如果PCNA泛素化提供了一種解決化學療法引起的DNA損傷的方法，那么這可能對患者的預后有直接影響?！?/p>
摩爾多瓦說，實驗室將繼續(xù)探索DNA修復的機制，以便為可能預防癌癥發(fā)生并使已經發(fā)展為惡性細胞的化學療法易感的治療方法提出想法。
標簽： 細胞 DNA
