研究人員在負鼠中尋找免疫解決方案

新墨西哥大學(xué)生物學(xué)教授和第二年博士學(xué)位。這名學(xué)生是一組科學(xué)家的一部分，他們研究了一組不尋常的動物" target="_blank">哺乳動物(包括一只南美負鼠)的免疫系統(tǒng)，以尋找進化產(chǎn)生的解決方案來對抗致病性病原體。

在《科學(xué)》雜志，新墨西哥大學(xué)，澳大利亞莫納什大學(xué)和澳大利亞國家科學(xué)研究院的國際科學(xué)家團隊發(fā)表的題為“有袋式γμT細胞受體的分子組裝和結(jié)構(gòu)定義了第三種T細胞譜系”的論文中 衛(wèi)生研究院定義了一種新的T細胞譜系，稱為γμ T細胞，僅存在于袋鼠，負鼠等有袋動物和鴨嘴獸等鴨嘴類動物中。

這項工作的共同主要作者是金伯利·莫里西(Kimberly Morrissey課程資源庫)，他是第二年的博士學(xué)位。UNM生物學(xué)課程的學(xué)生。她是NSF研究生研究獎學(xué)金的獲得者。UNM生物學(xué)教授兼進化與理論免疫學(xué)中心主任Rob Miller與Morrissey合作進行了這項研究。

“應(yīng)用于許多物種的現(xiàn)代基因組學(xué)工具為抵抗進化產(chǎn)生的病原體的多種免疫學(xué)解決方案打開了大門，”進化與理論免疫學(xué)中心主任羅布·米勒說。

包括人類在內(nèi)的所有脊椎動物的免疫系統(tǒng)都含有稱為T細胞的特殊細胞，這些細胞在保護真菌，細菌，寄生蟲和病毒病原體方面起著基本作用，這些病原體可能導(dǎo)致癌癥或COVID等疾病。在過去的四十年中的大多數(shù)時間里，通常認為有兩個T細胞譜系，即αβ或γδT細胞。

“ T細胞通常是兩種類型之一。它們可以監(jiān)視和殺死被病毒感染的細胞或腫瘤細胞，或者可以通過激活或抑制其他免疫細胞來充當(dāng)主要調(diào)節(jié)劑。它們是針對特定病原體和宿主的免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分。在疫苗效力中起著不可或缺的作用。”莫里西解釋說。

米勒解釋說，地球上有三種類型的哺乳動物：真人，有袋動物和單足類。諸如人類這樣的以太主義者通常具有更長的妊娠期，并且會生出更多的高度發(fā)達的年輕人。相比之下，有袋動物的妊娠期較短，而年輕人則通過**(有時在小袋中)完成發(fā)育。他們是人類最遠的親戚，他們的生命年輕。單調(diào)也是哺乳動物，但它們產(chǎn)卵。他們是人類最遙遠的親戚，也是哺乳動物。

Morrissey和Miller檢查了南美小負鼠物種(灰色短尾負鼠Monomonophis domestica)的免疫系統(tǒng)，以進行研究。這是米勒參與的第一個對其有序基因組測序的有袋動物，該項目于2007年完成。研究人員正在尋找與人類的相似之處和不同之處。

“我們研究負鼠等有袋動物的免疫系統(tǒng)，既要尋找新穎性，又要尋求保護。新穎性是我們?nèi)狈ω撌蟮臇|西。這使我們能夠洞察某些物種中的進化創(chuàng)新。像老鼠和老鼠這樣的普通研究模型。保護或負鼠和人類相同的方式，使我們能夠洞察已保存超過1.5億年進化歷史的古代特征，因此可能具有根本的重要性?！泵桌战忉?。

“本《科學(xué)》文章報道的發(fā)現(xiàn)是一個古老例子，存在于所有活哺乳動物的祖先中，但由于某種原因在胎盤哺乳動物世系(如人類)中丟失了。要了解為什么丟失，或為什么沒有它我們看起來很好，或者也許我們有不同的細胞類型執(zhí)行相同的功能，我們首先需要知道該細胞在負鼠物種中的表現(xiàn)，例如負鼠?！彼^續(xù)說道。

在分析南美負鼠的第一個完整的有袋動物基因組序列的同時，發(fā)現(xiàn)了編碼TCRμ蛋白的基因，這為新型T細胞提供了證據(jù)。奇異于傳統(tǒng)的TCR，TCRμ被預(yù)測與免疫系統(tǒng)中的其他重要分子(抗體)具有相似性。

除了表征使用γμTCR的T細胞外，研究人員還在澳大利亞同步加速器上使用高強度X射線束獲得了負鼠γμTCR的詳細三維圖像。γμ TCR具有獨特的結(jié)構(gòu)，與傳統(tǒng)的αβ或γδTCR不同。值得注意的是，存在另一個名為Vμ的單一抗體樣結(jié)構(gòu)域，其結(jié)構(gòu)類似于稱為納米抗體的獨特抗體類型。該發(fā)現(xiàn)增加了γμT細胞以不同于常規(guī)T細胞的新穎機制識別病原體的可能性。

Miller說，γμTCR具有擴大免疫學(xué)“工具箱”的潛力，并補充說納米抗體可用于治療和診斷，目前使用駱駝家族成員(例如羊駝)生產(chǎn)。有袋動物(例如負鼠)可能是一種替代來源，與駱駝和羊駝相比，有袋動物更小，更容易且更便宜地進行維護。

“這項發(fā)現(xiàn)進一步說明了超越標準動物研究模型(例如實驗室小鼠)探索世界生物多樣性的價值。適用于許多物種的現(xiàn)代基因組學(xué)工具為抵抗進化產(chǎn)生的病原體的多種免疫學(xué)解決方案打開了大門， “ 他說。

我的研究得出的一項觀察結(jié)果是，在負鼠的所有組織中均未發(fā)現(xiàn)γμT細胞?！白钪档米⒁獾氖?，它們似乎并未在血液中循環(huán)。確定它們在動物中的什么位置，位于哪個器官或組織，可以使我們深入了解它們在對病原體的免疫反應(yīng)中的作用。我目前研究的目的之一是確定在動物中發(fā)現(xiàn)γμT細胞的位置，以及它們之間是否存在與其位置有關(guān)的差異。”

米勒繼續(xù)說，這項研究在許多層面上都很重要?！俺税l(fā)現(xiàn)一種新型T細胞的基礎(chǔ)科學(xué)價值外，它還增加了在免疫系統(tǒng)中添加識別分子工具箱的潛力，該工具箱可用于治療和診斷。對我來說，更重要的是它是研究非典型模型物種的免疫系統(tǒng)如何揭示新發(fā)現(xiàn)的新發(fā)現(xiàn)，這是老鼠或人類不會發(fā)現(xiàn)的?！?/p>

“正如羅布所說，γμT細胞受體在結(jié)構(gòu)上與人類和小鼠中的常規(guī)T細胞受體更相似。我們認為這意味著它們與常規(guī)T細胞識別different或結(jié)合?病原體和其他抗原的方式不同。常規(guī)的T細胞識別被其他細胞首先分解或加工并呈遞給T細胞的抗原，抗體可以在不破壞抗原的情況下直接識別或結(jié)合抗原，我正在測試γμT細胞是否識別或結(jié)合“這種抗原更像是常規(guī)的T細胞或B細胞產(chǎn)生的抗體。如果是后者，那么就有可能將其發(fā)展為諸如納米抗體之類的臨床工具，” Morrissey指出。

這項研究結(jié)果是經(jīng)過10年多學(xué)科合作的結(jié)晶，并得到了國家科學(xué)基金會，國立衛(wèi)生研究院和澳大利亞研究委員會，ARC高級分子成像卓越中心的支持以及對澳大利亞同步加速器。

Miller確認將具有非常不同技能的實驗室匯聚在一起的國際合作對這項研究至關(guān)重要。

“我在UNM的實驗室是有袋動物尤其是負鼠的免疫系統(tǒng)方面的專家，并發(fā)現(xiàn)了這些新型T細胞的第一個證據(jù)。我們在NIH的合作者帶來了在單細胞水平**析T細胞的專業(yè)知識。我們的合作者在澳大利亞，莫納什大學(xué)的澳大利亞團隊帶來了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面的專業(yè)知識，我應(yīng)該補充一點，莫納什大學(xué)的澳大利亞小組在解決這類免疫系統(tǒng)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)方面是世界上最好的小組之一，并不是因為澳大利亞以有袋動物而聞名。有關(guān)小鼠和人類免疫學(xué)的研究，”他說。

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